El trastorno del espectro autista (TEA) es definido, entre sus variadas acepciones, como una alteración del neurodesarrollo que se caracteriza por dificultades en la comunicación y el comportamiento social. Alrededor del 20% de casos se vinculan a una mutación genética específica y, el 80% restante, resulta un misterio que aún se describe como autismo idiopático.
Recientemente, un equipo del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) de España, identificó un mecanismo molecular que explica por qué ciertas alteraciones en la proteína neuronal CPEB4 están asociadas con el autismo idiopático. Los resultados se publicaron en Nature.
El estudio
Basado en un trabajo anterior publicado en 2018, el cual identificó el rol clave de la proteína CPEB4 en la regulación de proteínas neuronales vinculadas a esta alteración; donde los investigadores observaron que en personas con autismo se perdía un microexón específico de neuronas de esta proteína; hoy se conoció por qué este pequeño segmento es esencial para la actividad de CPEB4 en el cerebro.
“Este trabajo ofrece nuevas perspectivas sobre cómo pequeñas modificaciones en proteínas reguladoras de la expresión génica pueden tener un impacto determinante en el desarrollo neuronal y abre nuevas avenidas a explorar para futuras terapias”, explicaron.
Condensados moleculares
La región de la proteína CPEB4 donde se encuentra el segmento carece de una estructura tridimensional bien definida. Las proteínas con regiones desordenadas pueden formar condensados, que son como pequeñas gotas dentro de la célula donde se almacenan silenciadas moléculas como los ARN mensajeros (ARNm) que codifican para otras proteínas implicadas en el funcionamiento de las neuronas. Estos condensados pueden ensamblarse y desensamblarse en respuesta a señales celulares, lo que permite la regulación dinámica de la expresión genética.
En este trabajo, se descubrió que este microexón neuronal es esencial para mantener la estabilidad y la dinámica de los condensados formados por CPEB4 en las neuronas. Sin el microexón, los condensados se vuelven menos dinámicos y pueden formar agregados sólidos que no funcionan correctamente. Así, esta falta de dinamismo genera que los ARNm almacenados en estos condensados no se liberen cuando se estimulan las neuronas, lo que se traduce en una disminución en la producción de proteínas cruciales para su desarrollo y función.
Entre estos ARNm se encuentran muchos de los genes que anteriormente ya se habían asociado con el autismo.
Implicaciones para el desarrollo neuronal
La correcta regulación de estos genes es esencial durante el desarrollo del cerebro. Si los condensados de CPEB4 no funcionan adecuadamente debido a la falta del microexón neuronal, esto puede llevar a alteraciones en el desarrollo neuronal que se manifiestan como síntomas de autismo. El mecanismo descrito explica la complejidad del autismo idiopático y su naturaleza heterogénea también, ya que este espectro incluye múltiples manifestaciones y grados de severidad.
“Nuestros resultados sugieren que incluso pequeñas disminuciones en la inclusión del microexón pueden tener efectos significativos. Esto podría explicar por qué algunas personas desarrollan autismo idiopático sin una mutación genética”, comentaron los autores.
De esta forma, se plantea el concepto de regulación génica en las neuronas, mediante la formación de condensados que puede también tener implicaciones en el envejecimiento. Estos condensados, con el uso, pierden su plasticidad, es decir, la capacidad de ensamblarse y desensamblarse, y esto podría impedir el funcionamiento correcto de las neuronas y favorecer así el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.
Posibles vías para futuras terapias
Uno de los hallazgos más prometedores del estudio es que el microexón 4 parece funcionar "en trans", lo que significa que podría ser posible introducir esta pequeña secuencia de aminoácidos en las células para restaurar parcialmente la función de CPEB4, y potencialmente revertir los síntomas.
“Si bien aún estamos en etapas exploratorias, este descubrimiento es esperanzador y permite vislumbrar un posible enfoque terapéutico que restaure la función de CPEB4”, afirmaron. Este hallazgo aún debe someterse a extensas pruebas experimentales, como estudios en modelos animales y la superación de múltiples barreras técnicas.
Fuente: SINC.
