Las inmunoterapias, es decir, los tratamientos diseñados para potenciar la actividad del sistema inmunitario, constituyen una de las opciones terapéuticas más novedosas y prometedoras en la lucha contra el cáncer. De hecho, recientemente se han aprobado distintos fármacos inmunoterápicos que, caso muy especialmente de los inhibidores de los puntos de control o ‘checkpoint’ inmunológicos, resultan muy eficaces en el tratamiento de distintas enfermedades oncológicas. Y es que estos fármacos evitan que los tumores no puedan seguir escondiéndose del sistema inmune. Pero hay un problema: no funcionan frente a todos los tipos de cáncer. Es el caso, por ejemplo, del cáncer mama más agresivo y difícil de abordar: el denominado ‘triple negativo’. Y ahora, investigadores del Centro Oncológico de la Universidad de Colorado en Denver (EE.UU.) han descubierto el porqué y, por tanto, cómo solucionarlo.
Concretamente, el estudio, publicado en la revista "The Journal of Clinical Investigation" y reproducido en abc, muestra cómo el bloqueo de una proteína denominada ‘Eya3’ evita que los tumores de cáncer de mama triple negativo puedan sintetizar una molécula clave que les permite mantenerse ocultos a los ojos del sistema inmune. Por tanto, esta Eya3 se presenta como una diana terapéutica cuya inhibición posibilitaría que los fármacos inmunoterápicos fueran, por fin, eficaces frente a esta devastadora enfermedad.
Como explica Heide Ford, directora de la investigación, "distintos estudios han mostrado que Eya3 está involucrada en la respuesta inmune a los virus, pero hasta ahora nadie había analizado si también juega un papel en la evasión de las células cancerígenas del sistema inmune. Y tampoco se sabía cómo funcionaba".
Sistema de ocultación
Las células tumorales cuentan con diversos mecanismos para evitar ser destruidas por el sistema inmune. Es el caso de la expresión de una proteína de superficie que, denominada ‘ligando 1 de muerte programada’ (PD-L1), se une específicamente a la ‘proteína de muerte celular programada 1’ (PD-1) que se encuentra en la superficie de los linfocitos T y que actúa como ‘punto de control’ inmunológico. Y es que lo que hace esta PD-1 es suprimir la actividad de estos linfocitos T y, así, ‘apagar’ o bloquear la respuesta inmune, lo que da como resultado es que el tumor tenga vía libre para crecer y expandirse por el organismo. Por tanto, la solución parece clara: hay que inhibir la PD-1 –o la PD-L1– para que el organismo siga contando con un sistema inmunitario para combatir el tumor. Y ya hay fármacos para hacerlo. Pero en el caso del cáncer de mama triple negativo no funcionan.
En el estudio, los autores fueron a la fuente de todo el problema: la producción por las células cancerígenas de PD-L1. Y, asimismo, se fijaron en una familia de proteínas llamada ‘Eya’ ya conocidas por jugar un papel esencial en el desarrollo embrionario. Sin embargo, la mayoría de las proteínas de esta familia se encuentran silenciadas en los tejidos adultos. Entonces, ¿por qué prestar atención a estas proteínas? Porque distintos estudios han demostrado que las células tumorales son capaces de restaurar su activación para que les ayuden en su crecimiento y proliferación.
Los autores utilizaron un modelo animal –ratones– de cáncer de mama triple negativo. Y lo que vieron es que una de las proteínas de la familia ‘Eya’, concretamente la Eya3, regula la respuesta inmune frente a los tumores. De hecho, los resultados muestran que la supresión de la capacidad de reactivar Eya3 por los tumores se asocia a una menor producción de PD-L1 por las células cancerígenas y a una mayor infiltración tumoral de linfocitos T. Es decir, si el tumor no puede activar a la proteína Eya3, no será capaz de producir PD-L1, por lo que será atacado por el sistema inmune.
En palabras de Heide Ford, «en todos los experimentos llevados a cabo, Eya3 era necesaria para la expresión de PD-L1. Entonces, ¿es Eya3 el único regulador de PD-L1? No lo creo. Supongo que habrá otras vías para regular esta proteína. Pero en nuestros tres modelos, Eya3 fue un regulador clave de PD-L1, lo que implica que Eya3 es un controlador principal de PD-L1».
También en humanos
Pero además de en los ratones con la enfermedad, ¿esta Eya3 también está presente en las pacientes? Pues sí. El análisis de tejidos humanos de cáncer de mama triple negativo reveló que los niveles de Eya3 estaban directamente correlacionados con los de PD-L1. Y asimismo, que los tumores con concentraciones elevadas de Eya3 tenían una baja cantidad de linfocitos T infiltrantes.
Sin embargo, aún no se sabe qué hace Eya3 para promover la expresión de PD-L1. El estudio ha revelado un sistema muy complejo en el que también participan el gen ‘PP2a’, bien conocido por actuar como un supresor tumoral pero que en presencia de Eya3 actúa completamente al revés y favorece el desarrollo de tumores; y del oncogén ‘Myc’, que ya se ha demostrado que juega un papel esencial en distintos tipos de cáncer. De hecho, este gen ‘Myc’ se encuentra mutado en cerca de un 70% de todos los cánceres.
Como indica Heide Ford, «cada vez contamos con más estudios que demuestran que ‘Myc’ tiene un papel fundamental en aspectos tan importantes como el crecimiento celular y el metabolismo. Pero la idea de que ‘Myc’ afecte al sistema inmune es relativamente nueva. En nuestro caso, parece que Eya3 actúa a través de ‘Myc’ para amplificar la expresión de PD-L1 y, así, suprimir la respuesta inmune».
Sea como fuere, es posible que la solución a la falta de eficacia de la inmunoterapia en el cáncer de mama triple negativo no sea tan ‘compleja’. Como concluye la directora de la investigación, «Eya3 parece ser la causa de que PD-L1 se encuentre activada en este tipo de cáncer».
